7 Meta-análise de desfechos binários

7.1 Instalando e Carregando o Pacote `meta`

Antes de começar, precisamos instalar e carregar o pacote meta, que contém as funções necessárias para realizar metanálises.

Passo 1: Instalar e carregar o pacote `meta`

install.packages("meta")  # Instalar o pacote

library(meta)             # Carregar o pacote

7.2 Preparando seu Conjunto de Dados

Antes de iniciar sua metanálise, é essencial garantir que os dados estejam organizados corretamente. Isso evita erros e facilita a compatibilidade com as funções do R.

Abaixo está um exemplo de como estruturar seu conjunto de dados no Microsoft Excel antes de importá-lo para o R.

Author	Year	event.e	n.e	event.c	n.c
MRC-1	1974	49	615	67	624
CDP	1976	44	758	64	771
MRC-2	1979	102	832	126	850
GASP	1979	32	317	38	309
PARIS	1980	85	810	52	406
AMIS	1980	246	2267	219	2257
ISIS-2	1988	1570	8587	1720	8600

Neste capítulo usamos a planilha de exemplo data.xlsx, apresentada no capítulo 5.

Após organizar seu conjunto de dados, importe-o para o R, converta-o para um data frame e atribua o nome acm, referente ao desfecho All-Cause Mortality.

7.3 Criando sua Metanálise

A função metabin() é utilizada para realizar metanálises de desfechos binários, ou seja, situações em que existem apenas dois possíveis resultados (por exemplo: vivo/morto, sucesso/fracasso ou sim/não).

Principais argumentos da função `metabin()`

event.e → Número de eventos no grupo experimental.
n.e → Número total de participantes no grupo experimental.
event.c → Número de eventos no grupo controle.
n.c → Número total de participantes no grupo controle.
data → Nome do data frame contendo os dados da metanálise (neste exemplo, acm).
method → Método utilizado para combinar os estudos. O padrão é "MH" (Mantel-Haenszel).
method.tau → Método utilizado para estimar a variância entre os estudos. Neste livro, usamos "DL" (DerSimonian-Laird); nas versões atuais do pacote, o padrão é "REML" (máxima verossimilhança restrita).
sm → Medida de efeito utilizada. As opções mais comuns são "RR" (Risk Ratio) e "OR" (Odds Ratio).
method.random.ci → Método usado para calcular o intervalo de confiança no modelo de efeitos aleatórios. O padrão é "classic"; "HK" aplica o ajuste de Hartung-Knapp. Em versões antigas do pacote, esse argumento se chamava hakn.
studlab → Nome da coluna contendo a identificação dos estudos (por exemplo, Author).

7.4 Exemplo de Código

m.acm <- metabin(
  event.e,
  n.e,
  event.c,
  n.c,
  data = acm,
  method = "MH",
  method.tau = "DL",
  sm = "OR",
  method.random.ci = "classic",
  studlab = Author
)

7.5 O que acontece aqui?

O comando acima cria um novo objeto chamado m.acm, que armazenará todos os resultados da metanálise referente ao desfecho All-Cause Mortality (ACM).

Esse objeto conterá informações como:

medida de efeito combinada;
intervalo de confiança;
heterogeneidade;
pesos dos estudos;
resultados individuais;
informações necessárias para construção do Forest Plot.

7.6 Visualizando os Resultados da Metanálise

Após executar a função metabin(), podemos visualizar um resumo estatístico utilizando a função summary().

Código

summary(m.acm)

           OR           95% CI %W(common) %W(random)
MRC-1  0.7197 [0.4890; 1.0593]        3.2        8.2
CDP    0.6808 [0.4574; 1.0132]        3.1        7.8
MRC-2  0.8029 [0.6065; 1.0629]        5.7       13.2
GASP   0.8007 [0.4863; 1.3186]        1.8        5.4
PARIS  0.7981 [0.5526; 1.1529]        3.2        8.9
AMIS   1.1327 [0.9347; 1.3728]       10.2       20.7
ISIS-2 0.8950 [0.8294; 0.9657]       72.9       35.8

Number of studies: k = 7
Number of observations: o = 28003 (o.e = 14186, o.c = 13817)
Number of events: e = 4414

                         OR           95% CI     z p-value
Common effect model  0.8969 [0.8405; 0.9570] -3.29  0.0010
Random effects model 0.8763 [0.7743; 0.9917] -2.09  0.0365

Quantifying heterogeneity (with 95% CIs):
 tau^2 = 0.0096; tau = 0.0982; I^2 = 39.7% [0.0%; 74.6%]; H = 1.29 [1.00; 1.99]

Test of heterogeneity:
    Q d.f. p-value
 9.95    6  0.1269

Details of meta-analysis methods:
- Mantel-Haenszel method (common effect model)
- Inverse variance method (random effects model)
- DerSimonian-Laird estimator for tau^2
- Mantel-Haenszel estimator used in calculation of Q and tau^2 (like RevMan 5)
- Calculation of I^2 based on Q

7.7 O que o `summary()` mostra?

A função summary() fornece um resumo completo da metanálise, incluindo:

estimativa da medida de efeito (Odds Ratio ou Risk Ratio);
intervalo de confiança de 95%;
número de estudos incluídos;
peso de cada estudo;
heterogeneidade entre os estudos;
estimativa da variância entre estudos (Tau²);
estatística Q de Cochran;
valor de I²;
testes estatísticos referentes ao efeito combinado.

7.8 Interpretando os Resultados

Efeito combinado → No modelo de efeitos aleatórios, o odds ratio foi de 0,88 (IC 95%: 0,77 a 0,99; p = 0,04). Como o valor é menor do que 1 e o intervalo de confiança não inclui o 1, a chance (odds) de óbito foi cerca de 12% menor no grupo aspirina do que no grupo placebo.
Efeito comum × efeitos aleatórios → O modelo de efeito comum produziu um resultado semelhante (OR = 0,90; IC 95%: 0,84 a 0,96). O intervalo do modelo de efeitos aleatórios é mais largo porque incorpora a variação entre os estudos.
Heterogeneidade → O I² foi de 39,7%, indicando heterogeneidade moderada, e o teste Q não foi significativo (p = 0,13). O intervalo de confiança do I², porém, vai de 0% a 74,6%: com apenas 7 estudos, a estimativa da heterogeneidade é pouco precisa.

💡 O odds ratio não é o mesmo que o risco relativo. Quando o evento é pouco frequente, os dois ficam próximos; quando é frequente, o odds ratio se afasta mais de 1 do que o risco relativo e não deve ser interpretado como redução de risco.

7.9 Criando um Gráfico de Floresta (Forest Plot)

Após criar a metanálise e armazenar seus resultados no objeto m.acm, podemos visualizar os resultados graficamente utilizando a função forest().

O que é um Forest Plot?

O Forest Plot é o gráfico mais utilizado em metanálises. Ele apresenta, de forma visual, o efeito individual de cada estudo incluído na análise, bem como a estimativa combinada de todos os estudos.

Cada estudo é representado por um quadrado, cujo tamanho é proporcional ao seu peso na metanálise, acompanhado por uma linha horizontal correspondente ao intervalo de confiança de 95%. Ao final do gráfico, o efeito combinado é representado por um diamante.

7.10 Código para gerar o Forest Plot

forest(
  m.acm,
  layout = "Revman5",
  sortvar = studlab,
  label.e = "Aspirina",
  label.c = "Placebo",
  label.left = "Favorece aspirina",
  col.label.left = "black",
  ff.lr = "bold",
  label.right = "Favorece placebo",
  col.label.right = "black",
  leftcols = c(
    "studlab",
    "Year",
    "event.e",
    "n.e",
    "event.c",
    "n.c",
    "w.random",
    "effect",
    "ci"
  ),
  rightcols = FALSE,
  pooled.events = TRUE,
  pooled.totals = TRUE,
  random = TRUE,
  common = FALSE,
  diamond.random = TRUE,
  fs.heading = 12,
  fs.study = 12,
  fs.hetstat = 12,
  colgap = "6mm",
  digits = 2,
  digits.pval = 3,
  col.square = "darkblue",
  col.square.lines = "black",
  col.diamond = "black",
  col.diamond.lines = "black",
  print.Q = TRUE,
  print.pval.Q = TRUE,
  print.tau.ci = TRUE,
  test.overall.random = TRUE,
  overall.hetstat = TRUE
)

7.11 Principais Argumentos da Função `forest()`

A função forest() possui diversas opções de personalização. A seguir, são apresentados os argumentos mais importantes utilizados neste tutorial.

`sortvar`

Define a ordem em que os estudos serão apresentados no gráfico.

Neste exemplo, os estudos são ordenados pela variável studlab, que identifica cada estudo.

`label.e` e `label.c`

Definem os nomes que serão exibidos para os grupos experimental e controle. Em versões antigas do pacote, esses argumentos se chamavam lab.e e lab.c.

label.e = "Aspirina"

label.c = "Placebo"

`label.left` e `label.right`

Adicionam rótulos indicando a direção do efeito observado.

Esses textos auxiliam na interpretação do gráfico, indicando qual intervenção é favorecida conforme a posição do efeito em relação à linha de nulidade.

`leftcols`

Define quais informações serão exibidas na tabela localizada à esquerda do gráfico.

Neste exemplo são apresentados:

Nome do estudo;
Ano de publicação;
Número de eventos no grupo experimental;
Número total de participantes do grupo experimental;
Número de eventos no grupo controle;
Número total de participantes do grupo controle;
Peso do estudo;
Medida de efeito;
Intervalo de confiança.

`random` e `common`

Esses argumentos definem qual modelo estatístico será utilizado.

random = TRUE
common = FALSE

Nesse exemplo, será utilizado o modelo de efeitos aleatórios, enquanto o modelo de efeitos fixos não será exibido.

`w.random`

Quando utilizado em leftcols, exibe o peso de cada estudo considerando o modelo de efeitos aleatórios.

Caso seja utilizado um modelo de efeitos fixos, normalmente utiliza-se w.common.

`pooled.events` e `pooled.totals`

Esses argumentos adicionam ao gráfico o número total de eventos e o número total de participantes de cada grupo após o agrupamento dos estudos.

`col.square` e `col.diamond`

Permitem personalizar as cores utilizadas no gráfico.

Neste exemplo:

os quadrados dos estudos são exibidos em azul escuro;
o diamante correspondente ao efeito combinado é exibido em preto.

`digits` e `digits.pval`

Controlam o número de casas decimais exibidas para as medidas de efeito e para os valores de p.

`overall.hetstat`

Quando definido como TRUE, exibe automaticamente as principais estatísticas de heterogeneidade da metanálise, incluindo:

Estatística Q de Cochran;
Valor de p da heterogeneidade;
I²;
Tau².

Essas informações auxiliam na interpretação da consistência entre os estudos incluídos.

7.12 Interpretando o Forest Plot

Após a geração do gráfico, é possível identificar rapidamente:

a medida de efeito individual de cada estudo;
os respectivos intervalos de confiança;
o peso relativo de cada estudo;
o efeito combinado da metanálise;
o grau de heterogeneidade entre os estudos.

A interpretação conjunta dessas informações permite avaliar não apenas a magnitude do efeito observado, mas também a consistência dos resultados disponíveis na literatura.

7.13 Resumo do Tutorial

Ao final deste capítulo, aprendemos como realizar uma metanálise de desfechos binários utilizando o pacote meta.

Em resumo:

Instalamos e carregamos o pacote meta;
Organizamos corretamente o conjunto de dados para a análise;
Realizamos uma metanálise utilizando a função metabin();
Visualizamos os resultados estatísticos com a função summary();
Construímos um Forest Plot utilizando a função forest();
Conhecemos os principais argumentos utilizados para personalizar o gráfico e interpretar seus resultados.

7.1 Instalando e Carregando o Pacote meta

Passo 1: Instalar e carregar o pacote meta

7.2 Preparando seu Conjunto de Dados

7.3 Criando sua Metanálise

Principais argumentos da função metabin()

7.4 Exemplo de Código

7.5 O que acontece aqui?

7.6 Visualizando os Resultados da Metanálise

Código

7.7 O que o summary() mostra?

7.8 Interpretando os Resultados

7.9 Criando um Gráfico de Floresta (Forest Plot)

O que é um Forest Plot?

7.10 Código para gerar o Forest Plot

7.11 Principais Argumentos da Função forest()

sortvar

label.e e label.c

label.left e label.right

leftcols

random e common

w.random

pooled.events e pooled.totals

col.square e col.diamond

digits e digits.pval

overall.hetstat